Литий и фосфоинозитидная система

Выбор генов-кандидатов фармакогенетических исследований, сфокусированных на литии, затруднителен в связи с неясностью точных механизмов действия данного лекарственного препарата. Различные модели аффективных расстройств, проводимые на животных, продемонстрировали повышенную активность фосфоинозитидной системы в мании.

Более того, данные магнитно-резонансной спектроскопии подтверждают версию участия фосфоинозитидной системы в патогенезе БАР: показаны изменения в концентрации миоинозита, предшественника фосфатидилинозитол-бисфосфата (ФИФ2), в различных областях головного мозга. Также было отмечено, что данные нарушения проявляются у пациентов с БАР, находящихся на высоте маниакального или депрессивного полюса, и отсутствуют у пациентов в эутимической фазе.

Специфическое ингибирующее влияние на цикл фосфатидилинозитола считается одним из самых важных механизмов лечебного действия лития.

Препарат в терапевтических концентрациях блокирует активность таких ферментов, как инозитол монофосфатазы и инозитол-полифосфатазы, в результате чего ограничивается переработка и синтез de novo инозитола, а также истощаются запасы фосфатидилинозитол-бисфосфата (ФИФ2), который более не способен стимулировать образование адекватного количества «вторичных мессенджеров» или изменять электрическую активность.

Таким образом, в соответствии с гипотезой истощения нейрональных запасов инозитола солями лития многочисленные фармакогенетические исследования обратились к поиску генов-кандидатов элементов фосфоинозитидной системы головного мозга, в особенности моно- и полифосфатаз.

Ген IMPA2, кодирующий фермент инозитол-монофосфатазу-2, расположен в хромосоме 18p11.2, на которой, как предполагается, имеется локус, ответственный за восприимчивость к заболеваемости БАР. Генетические вариации IMPA2 продемонстрировали своё влияние на эффективность терапии литием в исследованиях при сравнении групп пациентов с «хорошим» и «плохим» лекарственным ответом.

Полиморфизмы гена другого изофермента — инозитолмонофосфатазы-1 (IMPA1) — не продемонстрировали ассоциацию как с ответом на лечение, так и с предрасположенностью к возникновению БАР. Фармакогенетические поиски затронули ген фермента инозитолполифосфат1 фосфатазы (INPP1) на предмет ассоциации с лекарственным ответом на терапию литием.

Полиморфизм C973A, как было показано, в значительной степени связан с благоприятным ответом на терапию солями лития среди небольшой группы норвежских пациентов, страдающих БАР. Как сообщается в том же исследовании, данная связь не была прослежена в израильской когорте. Дальнейшее изучение не реплицировало данные результаты.

Представляет интерес тот факт, что генетическая изменчивость в гене инозитол полифосфат 1-фосфатазы (INPP1), наравне с генами инозитол-монофосфатазы-2 (IMPA2) и киназы-гликогенсинтетазы-3-β (GSK3β), связана с более высоким риском появления суицидального поведения при БАР.

Гамма-1 фосфолипаза С — ещё один фермент фосфоинозитидной системы, кодирующийся геном PLCG1 и предположительно связанный с эффективностью терапии литием. Исследование, проведённое G. Turecki et al. (1998), показало, что пациенты с хорошим лекарственным ответом на профилактическое лечение солями лития имели более высокую частоту специфического динуклеотидного аллельного повтора в области гена PLCG1.

Вместе с тем, данные результаты не были подтверждены в других исследованиях. Диацилглицерол киназы ETA (DGKH) является одним из ключевых ферментов цикла фосфатидилинозитола, ответственным за переработку мессенджера диацилглицерола (DAG). Ассоциацию генетической изменчивости гена DGKH с риском развития БАР продемонстрировало достаточное количество исследований, в том числе и GWAS, что указывает на возможность участия DGKH.